Сегодня все чаще звучит термин "персонализированная медицина" - она предполагает индивидуальный подход к конкретному пациенту, назначение лечения в соответствии с особенностями диагноза, анамнеза, образа жизни.
Но как именно из разных вариантов терапии врач с первой же попытки выберет для пациента самый действенный и безопасный? Какое лекарство и в какой дозировке поможет лучше других с аналогичным действием, а побочные эффекты проявятся по минимуму? Ответы на эти вопросы дает фармакогенетика, рассказала "Российской газете" врач-генетик, заведующая лабораторией медицинской генетики НКЦ Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского, доктор медицинских наук Елена Заклязьминская.
Как наши гены влияют на схему лечения?
Елена Заклязьминская: Правильность лечения определяется, в первую очередь, диагнозом. Понятно, что больного с ангиной не надо лечить по тому же протоколу, что и пациента с переломом ноги. Для каждого заболевания есть утвержденные клинические рекомендации. В них существуют первая, вторая, третья линия терапии.
Зачем они нужны? Не существует идеального и универсального лекарства. Если не помогает первая линия, специалисты переходят к назначению препаратов из второй.
Дело в том, что от 40% до 80% вариабельности в ответе организма на то или иное лекарство принадлежат не самой болезни, а индивидуальным генетическим параметрам пациента. Обычно врач выбирает препарат и подбирает дозировку, отталкиваясь от усредненных рекомендаций, то есть по сути опытным путем. Но если мы знаем генетический профиль пациента, то мы можем действовать уже наверняка.
Сегодня существуют десятки препаратов со сходным действием. Как выбрать "правильное" лекарство и ту самую дозировку, которая будет наиболее эффективной?
Елена Заклязьминская: Начнем с того, что любое лекарство для организма - это чужеродное химическое соединение, токсин. Только оговорюсь, что это не означает "яд". Это может быть вполне полезный лекарственный препарат. После попадания в организм с ним поэтапно происходит ряд довольно сложных превращений. По сути, организм стремится освободиться от чужеродного вещества. А нам при этом важно, чтобы оно успело подействовать нужным образом, оказало терапевтический эффект.
Каждый этап пути препарата в организме связан с метаболизмом. У разных людей он отличается: от супермедленного до супербыстрого. Так сложилось эволюционно. Тип метаболизма у человека запрограммирован именно генами.
Если, например, в печени уровень метаболизма очень высокий, пациент принимает лекарство, а печень его быстро переработала. А когда же ему подействовать? Лечиться-то когда? Все "улетело", печень не оставила шансов организму выздороветь.
И что тогда? Как мы можем это победить? Логичное решение - количественно "догрузить" человека лекарством, увеличить дозировку. Потому что все люди разные. Стартовая дозировка часто одна. Но в процессе лечения врач ее часто корректирует, потому что та дозировка, которая помогает, для всех разная.
В нашем случае определение генетического профиля метаболизма помогает быстрее подобрать конкретный препарат и его дозировку, которые окажут ожидаемое действие.
Наверное, именно с индивидуальными особенностями метаболизма связано то, что у разных людей очень разная реакция на алкоголь?
Елена Заклязминская: Да, так проявляются и особенности метаболизма, и способности к детоксикации. Простой пример. Все знают, что японцы и китайцы не очень-то устойчивы к алкоголю. Популярный киносюжет: представитель какой-то азиатской народности выпивает немножко, потом краснеет и падает. Почему так происходит? Алкоголь в нашем организме проходит три шага детоксикации. Из этанола, который вызывает различные эффекты в головном мозге, печень с помощью определенного фермента "готовит" уксусный альдегид. А вот он уже очень токсичен. Затем он трансформируется - опять-таки с помощьью фермента - в уксусную кислоту, и почки уже ее выводят.
У разных людей ферменты срабатывают с разной скоростью. Кто-то, как говорят, "пьет и не пьянеет", потому что ферменты помогают быстро метаболизировать и вывести производные алкоголя из организма. А у другого человека затягивается фаза расщепления альдегида: в организме очень долго курсирует токсичное вещество, отравляя и вызывая соответствующие симптомы.
Думаю, на этом примере понятнее и то, какой путь проходят лекарства в нашем организме.
Вывод простой: зная генетически детерминированные особенности пути препарата в организме конкретного человека, мы подбираем то самое лечение и те самые дозировки, которые окажут нужный нам эффект.
Чтобы не ввести в заблуждение, уточню, что речь не только о процессах в печени. Путей трансформации и действия препарата в организме очень много.
Врачи часто жалуются, что пациенты вольно обращаются с назначением терапии: могут сократить курс приема лекарства или самовольно увеличить или уменьшить дозировку. Почему нельзя это делать?
Елена Заклязьминская: Поясню на простом примере. Например, пациента готовят к плановой операции. Любая хирургия, любое вмешательство - это нарушение тока крови и риск тромбоза, с одной стороны. А с другой - риск кровотечения. Поэтому применяется большое количество антикоагулянтных, антиагрегантных средств. С одной стороны, цель - не допустить кровотечения, с другой - уберечь пациента от тромбообразования.
Один из самых распространенных препаратов (варфарин) метаболизируется минимум семью разными ферментами в организме. И вариаций реакции на препарат и дозировку множество. Кто-то принимает таблетку за таблеткой, а целевого МНО (показатель свертываемости крови) не достигает. Или наоборот, он немножко варфарина принял, а МНО вырастает до 5-7, значит, растет риск кровотечения.
До 13% больных, которые принимают этот препарат, имеют осложнения: либо тромбозы (недостаточная антикоагуляция), либо клинически значимое кровотечение.
Почему я выбрала именно этот пример? Дело в том, что именно варфарин стал одним из первых лекарств, для которого была создана специальная программа-калькулятор. Мы заносим в нее данные генетического исследования пациента, анамнез, принимаемые параллельно лекарства, и программа выдает стартовую нагрузочную поддерживающую дозу. Именно для нашего конкретного пациента.
Такой подход должен стать нормой. На сегодняшний день уже десятки лекарственных препаратов содержат в инструкции предписание, что для их назначения требуется генетическое тестирование.
Получается, что знание генома помогает врачу сэкономить время на подборе оптимальной терапии?
Елена Заклязьминская: Именно так. Конечно, есть заболевания, при которых у врача и пациента есть время и ресурс организма, чтобы постепенно подбирать препарат и дозировку. Но, например, в случае с онкопатологией медлить опасно, плюс онкопрепараты весьма токсичны, и лечение имеет выраженные побочные эффекты.
Так вот, с точки зрения генетики, мы можем рассматривать особенности не только пациента, но и его опухоли. Всякое образование в процессе своего развития накапливает мутации, выявив которые мы не станем назначать заведомо неэффективное лечение. Так мы можем избежать неэффективной химиотерапии.
То есть сам по себе протокол рабочий, но конкретно этой опухоли он не показан. Это очень интересный пример, потому что, несмотря на генетические исследования, все это не имеет к генам пациента и его наследственности никакого отношения. Мы работаем именно с опухолью. И в результате понимаем чувствительность к препаратам и можем выбрать тот, который нужен конкретному больному с конкретным заболеванием.
То есть генетический профиль может подсказать, какие лекарства для пациента эффективны и какие бесполезны и даже вредны?
Елена Заклязьминская: Приведу еще один наглядный пример. Человек лечится от нарушения ритма сердца, но оказывается в палате интенсивной терапии. Почему?
Ответ на этот вопрос может дать ДНК-диагностика предрасположенности к так называемым лекарственно индуцированным аритмиям. Они ведут себя так же зло, как и генетически обусловленные болезни, но "запускают" их контакт с лекарственным препаратом. То есть ошибка с выбором лекарства - и пациент получает серьезное осложнение.
Сейчас даже вышел первый гайдлайн с калькулятором, который похож на программу для назначения варфарина (мы о ней говорили раньше), он позволяет врачу подобрать персональную терапию.
Такой подход, к слову, помогает еще и сэкономить на лечении. Ведь если назначенное ошибочно лекарство еще и очень дорогое, то получается, мы тратим большие деньги на неэффективную терапию.
Например, не так давно появился принципиально новый класс препаратов для лечения гипертрофической кардиомиопатии. Это очень дорогое лекарство. На российском рынке нового препарата пока нет, но ориентировочная стоимость лечения - сотни тысяч рублей в месяц при необходимости пожизненной терапии. Так вот, у этого лекарства в инструкции есть указание на необходимость фармакогенетического тестирования. Потому что даже такой дорогой, инновационный препарат может быть неэффективным для конкретного человека.
А врачи готовы включать такое тестирование в широкую практику?
Елена Заклязьминская: Фармакогенетика, конечно же, меняет устоявшуюся концепцию диагностики. Мы ведь как привыкли: выполняем диагностические анализы, исследования - устанавливаем диагноз. Но когда предлагаем проводить пациенту фармакодиагностику - это другой тип тестирования, фармакогенетические маркеры не направлены на выявление никакого диагноза. Но они помогут быстрее подобрать правильное лечение. И вот это вместить в голове не очень легко людям с традиционным клиническим мышлением.
Метаболический профиль пациента, по сути, не плохой и не хороший. Он такой, какой есть. Но если мы его определим, то это поможет выбрать препарат и дозировку.
Насколько методы фармакогенетики уже применяются в России? Или это все же дело будущего?
Елена Заклязьминская: Динамичное развитие и значимое практическое внедрение достижений фармакогенетики мы наблюдаем в последние лет 10. Это уже именно конкретика, рекомендации, инструменты для врачей, а не абстрактные выводы наподобие "если лечение неэффективно, надо менять препарат или дозировку".
Особенно динамично фармакогенетика развивается в Северной Европе. В России, по моему мнению, эта диагностика пока что недооценена. При том, что у нас есть высококлассные специалисты и речь не идет о каких-то космических затратах на проведение исследований для пациента. Так что мы вполне можем вывести российскую фармакогенетику на конкурентный уровень.
Значимые задачи фармакогенетики сейчас лежат в разработке алгоритмов и схем генетического тестирования пациентов, которые позволят выбирать оптимальную программу лечения. Причем мы будем учитывать не только базовые генетические особенности, но и жизненные обстоятельства (чем болел человек на протяжении жизни, какие препараты принимает, чтобы подобрать уместные их сочетания).
Сначала накопленные и обработанные большие данные позволят нам выводить закономерности, а затем уже программы будут с учетом введенных переменных подбирать рекомендации для конкретного пациента. Только хочу сразу подчеркнуть - это очень важно - такими программами должен пользоваться только врач, никакого самолечения! Ведь программа предлагает оптимальные комбинации препаратов, их дозировки, но принятие решения и ответственность за результаты лечения остаются за врачом.
Кстати, большие исследования, которые мы проводим, ко всему прочему позволят нам выводить рекомендации именно для нашей популяции, с нашим этническим разнообразием и генетическими маркерами.
.webp)
